醫療納米機器人行業研究

來源:智匯工業

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關鍵詞:醫療 納米 機器人


    納米機器人定義


    “納米機器人”是機器人工程學的一種新興科技,納米機器人的研制屬于“分子納米技術(Molecular nanotechnology,簡稱MNT)”的范疇。一般認為,納米機器人是根據分子水平的生物學原理為設計原型,在納米尺度上應用生物學原理,研制可編程的分子機器人,


    它是納米機械裝置和生物系統有機結合的產物,其組成部件的尺度達到納米級別。簡單來說,它是一種借助最先進的芯片和納米技術,在原子水平上精確地建造和操縱物體的機器人。


    納米機器人涉及分子仿生學和電子控制技術的范圍,是高度集成的系統,要求具備驅動單元、控制單元、傳感單元,同時針對不同功能需要具備對應的工作單元,如靶向治療時需要的藥物儲存和投送單元等。納米醫療技術是一個交叉融合的學科,需要化學、生物學、醫藥、計算機科學、物理學等許多領域的通力合作。


    納米機器人的發展歷史


    “納米機器人”的概念是由諾貝爾物理學獎得主理查德·費曼于1959年提出,他認為,人類未來有可能建造一種分子大小的微型機器,可以把分子甚至單個原子作為建筑構件,在非常細小的空間里構建物質。納米技術于1974年被科學家谷口紀男(Norio Taniguchi)提出,隨后派生出納米生物學,并衍生出納米機器人。


    自從1981年,G.Binnig和H.Rohrer在IBM蘇黎世的實驗室發明了掃描隧道顯微鏡(Scanning Tunneling Microscope)后,人類對納米機器人的研究發明就從未間斷過。


    1990年我國著名學者周海中教授在《論機器人》一文中預言:到二十一世紀中葉,納米機器人將徹底改變人類的勞動和生活方式。


    北京理工大學機電學院智能機器人研究所研究人員王化平指出,第一代納米機器人是生物系統和機械系統的有機結合體;第二代納米機器人是直接從原子或分子裝配成具有特定功能的納米尺度的分子裝置;第三代納米機器人將包含有納米計算機,是一種可以進行人機對話的裝置。當前納米機器人的研發工作已從第一代發展到了第二代,而第三代目前還處于設想階段。


    納米機器人的基礎構成


    動力部件為納米驅動器或分子馬達,如無機材料建造的納米電機、病毒蛋白直線VPL馬達、ATP馬達、DNA馬達、鞭毛馬達等;結構件、連接件由無機納米材料或生物物質構建,如TNC、DNA關節、蛋白質等;傳感器由可感知生化信號的納米傳感器組成;第三代納米機器人甚至包含控制器或生物計算機。


    生物傳感器、動力部件是納米機器人的重要組成部分,是其能否完成任務的關鍵。目前納米機器人所用的傳感器包含兩種:化學傳感器和溫度傳感器。其中,納米化學傳感器可有效實現對人體內部某些特定結構的生物大分子的檢測,幫助醫生確診疾??;當身體出現問題時,病灶會發生溫度上的變化,溫度傳感器感知后可有效幫助醫生確定患者患病部位,進而為藥物的精準運輸提供指引,防止對身體其他健康部位的損害。


    目前納米機器人的驅動方式,具體可分為借助光、聲波、電磁場等的物理驅動方式以及包括氣泡推進、仿生鞭毛推進等的化學驅動方式兩種。電磁場等物理方式、仿生鞭毛推進的驅動方式是學界研究重點。因而,篩選到一種具有較好生物相容性和長期自主運動特性的新納米粒子驅動方式,來確保機器人在體內更安全、持續地運行便是一個重大的挑戰。武漢理工大學官建國教授團隊制備出一種前后兩面由不同化學物質組成的‘雙面神’納米粒子,其可根據不同情況實現各種智能運動。


    就控制系統來說,如果沒有外部磁場,運動則是隨機的,但通過磁場控制后,就可以實現定向運動,甚至實現納米機器人群的有規律運動。另外,醫療納米機器人首先要解決的就是在血液或胃酸等里面,不受體液影響,并在百萬細胞中準確定位到病體細胞;目前最主要的便是采用體外“光聲斷層掃描技術”實時定位納米機器人,解決定位導航問題。


    納米機器人的應用場景


    除了醫療領域,納米機器人在其他領域也有廣泛的應用前景。


    納米機器人的種類


    目前已存在的微納米機器人按照驅動機理, 可分為自驅動(自動)、外場驅動(非自動)2種類型。


    自驅動微納米機器人是指微納米機器人自身能夠從所處流體環境中獲得動力, 從而產生運動, 按照獲得動力的方式不同, 可分為自電泳驅動、自擴散泳驅動、自熱泳驅動、氣泡驅動等方式。而外場驅動微納米機器人指的是只有在施加外場的作用下才能發生運動的一類微納米機器人;它們并不能從周圍環境中獲得動力, 因此當沒有施加外場時,這類微納米機器人不會產生運動(不包括布朗運動);根據外場的性質, 外場驅動的方式可分為磁場驅動、聲場驅動、光驅動等。


    醫用納米機器人的研發情況


    近10年來,醫用納米機器人的研發取得不少可喜的成果。2006年,日本東京大學就成功將兩個分子機器人組裝在一起,形成了一個分子機器復合體。2010年5月,美國哥倫比亞大學的科學家成功研制出一種由脫氧核糖核酸(DNA)分子構成的納米蜘蛛機器人,它們能夠跟隨DNA的運行軌跡自由地行走、移動、轉向以及停止,并且它們能夠自由地在二維物體的表面行走。2012年7月美國佛羅里達大學的科學家研制出一種能夠100%地殺滅丙肝病毒的納米機器人。2013年6月,日本東北大學的科學家公布了一項研究報告,指出已成功研發出一種可摧毀癌細胞的納米機器人。2013年12月韓國全南大學的科學家研發出可對大腸癌、乳腺癌、胃癌和肝癌等高發性癌癥進行診斷和治療的納米機器人。2014年4月以色列巴伊蘭大學的研究人員成功地用DNA鏈造出了一種能在活動物體內按照編制的程序執行邏輯操作的醫用納米機器人。2016年加拿大蒙特利爾工學院領導研制出一款納米機器人,利用鞭毛,攜帶氧氣濃度測量感應器、以及藥物,能夠在人體血管內運行并可以將抗癌藥物精準地遞送到腫瘤細胞中。以色列科學家研制一種微型納米機器人,它可以在人體內“巡邏”,可執行一系列計算,檢查所在位置處信使核糖核酸(mRNA)上的疾病指標,在鎖定病灶后自動釋放所攜帶的藥物。2017年,日本東京大學和東京醫科齒科大學研究團隊“COINS”,成功開發出一種納米機器人(直徑僅30納米),表面由葡萄糖覆蓋,在大腦血管的特定蛋白質與葡萄糖結合后,所攜帶藥物便能連帶通過血腦障壁運送至大腦,結果表明效果更比常規藥物高出約100倍。2018年1月,德國慕尼黑工業大學的科學家表示已將電場驅動作用應用到納米機器人中,該納米機器人被用在醫學診斷和藥物開發上。2019年,納米醫療技術專家、蘇黎世聯邦理工學院助理教授Simone Schuerle團隊及麻省理工學院,成功發明一種由3D打印而成、表面涂有鎳鈦雙涂層、可受外部磁場操控的螺旋狀微型機器人(長度約為36微米、體積只有細胞大?。?,其可向腫瘤等病變組織輸送納米顆粒藥物,實現更精準的靶向給藥;研究結果顯示效果是普通輸送方法的兩倍。2019年7月,加州理工學院研究人員(Zhiguang Wu,Lei Li,Yiran Yang,Peng Hu,Yang Li,So-Yoon Yang,Lihong V. Wang,Wei Gao)宣布一項重大科技突破:借助光聲斷層成像技術,實時控制納米芯片機器人,讓它們準確抵達人體某個部位(比如腸癌病人的腸道腫瘤處),進而讓納米機器人實現藥物遞送,或進行智能微手術。


    2017年7月,以色列理工學院羅素·貝里納米科技研究所、德國馬克斯·普朗克智能系統研究所和德國斯圖加特大學物理化學研究所得研究人員制備出一種在凝膠中(透明質酸凝膠液)可以移動的微小螺旋形狀的螺旋槳納米機器人,由硅和鎳制成的細絲組成,直徑70納米、長400納米,在體外通過磁場驅動。2017年8月,英國杜倫大學、美國萊斯大學以及北卡羅萊納州立大學科學家們研發出一種可被光激活的納米機器人:當被光激活后,這種納米機器人可以在數分鐘內鉆入癌細胞并殺死它們。2017年11月,香港中文大學張立教授和曼徹斯特大學Kostas Kostarelos教授研究團隊推出第一款可生物降解的納米機器人,其由螺旋藻、鐵磁涂層制成。2018年1月,11名來自不同國家的學者合作利用納米級3D打印來制作螺旋形機器人,并在其中添加了光滑的涂層和磁性材料,進而使用磁場將微型機器人推進眼睛;研究結果顯示,其在不到30分鐘內成功到達視網膜,比相似大小的顆粒通過眼睛的速度快10倍。2018年4月,哈爾濱工業大學張廣玉、李隆球教授和美國加州大學圣地亞哥分校約瑟夫·王教授合作,采用仿生原理,首次發明了一種由振蕩磁場驅動的鎳-銀-金-銀-鎳多金屬復合結構納米機器人,由多節柔性鉸鏈組成,雙臂交替運動形式使其運動速度可達到每秒60個身長,約為其他同類柔性納米機器人的10倍,可廣泛應用于藥物靶向輸運和腫瘤精準治療等生物醫學領域。


    回歸國內,2018年2月,國家納米科學與技術中心趙宇亮、丁寶全、聶廣軍聯合美國亞利桑那州立大學Hao Yan博士研發了一種基于DNA折紙技術制成的納米機器人,可以用攜帶凝血酶精準定位到腫瘤細胞,阻斷血液供應來影響腫瘤的生長和轉移,進而有效殺死腫瘤細胞,并且在多種小鼠腫瘤模型中取得了較好結果的同時也沒有引起明顯的免疫反應;該技術可用于多種類型癌癥。2018年哈爾濱工業大學青年教師吳志光副教授與德國馬普智能系統所皮爾菲舍爾(P.Fischer)教授團隊合作,首次實現納米機器人在眼睛玻璃體中可控、高效地集群運動——研究團隊首次提出了一種表面涂覆納米液態潤滑層的螺旋形磁性納米機器人(直徑僅為500納米),以其在外源磁場的引導下有效地克服生物分子的黏附,完成長距離可控集群運動,到達指定位點。2019年5月南京師范大學毛春教授團隊,開發了一種血小板膜修飾、可自主運動的多級孔納米機器人,用于連續靶向給藥以實現短期溶栓和長期抗凝的目的:在體外測試條件下,納米機器人在血栓中的穿透深度是無運動能力粒子的3倍左右;該納米機器人在血栓中的滯留率從15%提高到26%左右。2020年3月,浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院周民研究員團隊研制出一款微納機器人,以微藻作為活體支架,“穿上”磁性涂層外衣,靶向輸送至腫瘤組織,利用光合生物雜交微納泳體系統的光合作用,成功改善腫瘤乏氧微環境并有效實現磁共振/熒光/光聲三模態醫學影像導航下的腫瘤診斷與治療。2020年7月,哈爾濱工業大學賀強教授團隊研制成功一種超聲驅動的液態金屬針狀游動納米機器人——以液態金屬鎵為材料,通過結合納米孔模板塑性成形和細胞膜包覆技術實現了白細胞膜表面偽裝液態金屬鎵針狀游動納米機器人的批量制造,其不但具有變形、融合能力,還能夠克服血液污損并完成主動藥物遞送和癌細胞光熱治療。2020年8月,唐本忠院士和深圳先進技術研究院蔡林濤、張鵬飛、龔萍采用自然殺傷(NK)細胞膜包裹具有近紅外二區熒光性質的聚集誘導發光(AIE)有機半導體骨骼材料,制造出NK細胞仿生AIE納米機器人,并且將其應用于腦膠質瘤診斷與治療——高對比度(T/NT比~60)地診斷腦膠質瘤、通過光熱治療能有效地抑制腦膠質瘤的生長、高效穿透BBB的給藥工具。


    醫用納米機器人的運作原理


    納米醫療機器人的輸入端是人體和一些外在的信號,經過處理之后,會生成相應的輸出。舉例來說,在輸入端,能夠控制和驅動納米機器人的有磁場、超聲波、溫度、光感等等;而輸出的信息則可以是pH值的變化、生物標記物的釋放,甚至是微型氣泡等可以用來表征疾病的信號。通過處理之后,我們就可以獲得診斷信息,甚至還可以把納米機器人作為一個醫療工具,來進行癌癥的診斷和更好的治療。


    歐美日以引領,中國為后起之秀


    從研發機構數量、研究熱度、起步時間等方面來看,歐美等西方國家一如既往是前沿科技的領頭羊和踐行者;中國在國家納米科學中心成立后,學界對于納米機器人用于醫療領域的研究便不斷涌現,各大科研院所、高校等日漸成規模,哈工大、沈陽自動化研究所等扛起了大旗,高質量、原創性的研究成果加快彌補國內及國際上的缺陷。


    從市場區域分布來看,北美地區是納米機器人的主要市場,其納米機器人市場的復合年增長率預計為12.2%——預計到預測期結束時,將從2016年的550億美元增至730億美元;歐洲地區是納米機器人的第二大主要市場;由于這項技術的應用需要醫療機構的大量資金投入,同時也需要加強對員工的培訓,亞太地區預計將是納米機器人增長最快的市場。


    具體場景的研究范圍不斷擴大,腫瘤成最熱細分方向


    通過上述對文獻的梳理,我們發現,截至目前學界對醫療納米機器人的研究不再局限于某單一應用領域,包括癌癥治療、眼科治療、醫學診斷和藥物開發等多方向。但是由于癌癥的高發、治療難度高、根治手段還不存在等原因,因而學術界從對醫用納米機器人展開最初研究始便將其應用場景鎖定在腫瘤治療方向上,對癌癥治療納米機器人的研究上獲得更多進展,并且取得了眾多的突破性成果。


    極小部分進入商業化,價格漸親民


    目前,世界上還沒有能夠真正通過血液系統進入人體的微納米機器人??缮逃没尼t用微型機器人僅以膠囊機器人為代表,主要運用于胃鏡檢查等領域,使用領域相對局限。2017年,中國磁控膠囊胃鏡機器人問世,一舉打破了國外廠商在膠囊內鏡領域二十多年的壟斷,此舉也讓中國在納米機器人商用化上走在了全球前列。其產品已經出口英國、德國、韓國、日本、意大利、西班牙等多個國家及地區,獲得了60余項國際發明專利。通過查詢相關網站,現在運用該機器人進行檢查的價格是幾千元人民幣左右,較之前上萬元的價格有大幅下降;但在國內仍未納入醫保體系,需自費。


    精準醫療計劃為方向指引,二者契合點極高


    精準醫療可以通過更精確的診斷,預測潛在疾病的風險,提供更有效、更有針對性的治療,預防或干預某種疾病的發生。在此背景下,各種新技術、新產品不斷出現,技術進步推動基因組測序、靶向藥物研制、細胞免疫治療、基因治療等進入新的階段。從醫療模式來看,精準醫療改變了以往簡單式的醫患互動關系,強調針對病患全面全程的觀察診斷,并提出差異性,個性化的醫療方案,這與醫用納米機器人的理念不謀而合。另據中商產業研究院預計2022年精準醫療市場規模有望突破千億元;集邦咨詢預估,2025年全球市場規模將達到881億美元。精準醫療計劃為納米機器人加快商用化提供強勁的后續動力。


    醫療納米機器人優勢明顯,潛力大


    就其優勢來看:首先,納米機器人個頭很微小,肉眼基本無法觀察,因而能夠在身體里游離,病人更容易被治療;其次,正常手術需要動刀留疤痕,納米機器人則完全不需要,因而其對人體傷害更??;再次,在納米尺度范圍內的操作可由納米機器人執行,會使操作更加智能化;最后,納米機器人最大特征為定向治療,對身體進行診斷后,只對其出現問題的部位進行診療,不會對身體其他正常部位造成損害。綜上可以看出,將納米機器人用到醫療領域之后,治療疾病不用再“小題大做”,更不會產生任何副作用,其必將變革醫療產業。


    生存理念顯著變化,高質量、個性化醫療是趨勢


    在消費升級、健康管理意識的提升與變革、新型醫療科技的追求、新事物接受程度提高等因素的綜合作用下,患者對無痛、無傷、隨治隨走、希望治療方案只對患病部位進行診療而無害好的身體部位等方面的需求日益擴大。高質量、個性化醫療催生醫用納米機器人巨大的應用潛力。


    技術呈現爆炸式進步,未來科技成現實


    醫用納米機器人涉及化學、生物學、醫藥、計算機科學、物理學等多種交叉學科。主要由機器人、納米科技組成。機器人逐漸大規模商用化,相關核心技術不斷獲得突破;另一方面,學術界對納米科技的研究熱情不斷高漲,成果日益豐碩。多種因素助推之下,相關科技的核心技術呈現爆炸式突破,因而納米機器人的發展遇上了前所未有的機遇期,醫用納米機器人從實驗成果變成現實日益成真。


    國際市場規模


    BCC研究預計,生命科學領域納米結構應用的全球市場在2019年將達到178億美元,預計到2024年將達到338億美元,未來五年的復合年增長率預計為13.7%,銷量(例如納米顆粒、納米球、納米膠囊和量子點)將在未來五年內持續增長。


    據針對多個相關納米機器人的垂直行業預測,全球納米機器人市場規模預計將達到1000億美元,復合年增長率為21%。機器人技術的突破性發展有望為納米機器人創造有利的需求。


    國內市場規模


    據有關數據,截至2017年中國納米技術市場規模約為200億美金左右。我國微納米市場雖然需求旺盛,但是微米納米產業還處于發展的起步階段,現在全國研究機構約有300家左右,各類企業一共有300家左右。中國本土企業也只能占到50億美金左右的市場。


    納米機器人制備技術加快創新


    目前比較常見的微納米機器人的制備方法包括電沉積技術、物理氣相沉積技術、自卷曲技術、可控組裝技術、3D打印技術和生物雜化技術。


    要讓微納米機器人具有更高的運動效率,形狀和結構設計必不可少;而為了滿足設計的需要,能夠低成本、大規模、對環境無害地制備出相應微納米機器人的微加工制造技術仍然需要不斷發展?,F有的制備技術或多或少存在各自的缺陷——能制造出復雜形狀、制備過程簡單,以及對環境影響小,三者很難同時滿足;而其余兩種,3D打印技術的打印設備價格昂貴、打印材料十分有限,、生物組分十分稀少。制備技術的創新發展將使低成本、大批量、多結構設計的微納米機器人生產成為可能,進而助推其真正實現商用化。


    制備材料安全性、可降解性進一步提高


    在納米機器人技術的應用過程中,最突出的風險是用于制造納米機器人的納米顆粒的安全性問題。由于對所使用的納米材料缺乏全面的了解,在納米機器人制造過程中所使用的一些納米材料可能會存在著潛在的毒性。某些納米顆粒的毒性已經得到了一些研究團隊的證明,并受到的科學家們特別關注。


    在納米顆粒的眾多潛在危害中,最主要的一種就是納米顆粒的不可溶解性。一些研究已經顯示了人體內的納米顆??梢圆皇茏璧K地進入到人體的健康細胞中,甚至可以通過血液循環系統進入到大腦中,并干擾健康細胞和組織的正常工作。目前,安翰科技成功商業化的世界上第一個消化道膠囊內鏡機器人,其就無法在體內降解,檢查完成需排除體內。液態金屬鎵、鎳等被認為是其在生物醫學應用中的理想材料。


    實時控制技術類型逐漸豐富,不斷成熟


    實現納米機器人在人體內進行可控自主運動,一直是一個難題。實時控制技術的出現將使它們準確抵達人體某個部位,進而實現藥物遞送,或進行智能微手術。目前,科研界已經開發出光聲斷層成像技術、體內熒光成像實時跟蹤技術、磁共振成像技術等,可有效實現納米機器人在體內實時的信息反饋,讓醫生密切對其“監視”。


    集群運動將是研究重點


    磁場作為驅動和控制微納米機器人的最主要方式之一,目前在研究領域也已經取得了越來越多的不錯成果,但主要還是以單一機器人為研究對象,對于多個機器人或集群機器人同時控制等方面研究尚少,學者初步對其集群機制開展探索。據相關研究,我們發現,在國內涉及群體控制的納米機器人主要為光驅動、化學梯度驅動,并取得了有關成果;但總體來看均不太適合長期應用。沈陽自動化研究所實驗室副主任劉連慶認為未來醫療機器人產業發展的重點將在微納米機器人的群體控制方面。而想要突破這一技術難題可能還需要5-10年的時間。在制備方式、驅動模式等環節日益成熟的前提下,集群控制將成為下一階段研究的熱點,以及真正產業化的關鍵。


    用于癌癥的靶向治療會加速落地


    由于癌癥疾病的難以預防和死亡比例的日益增高,癌癥治療的新型醫療手段更是成為重點發展方向。醫療資源的匱乏和人口老齡化等問題,也使得癌癥治療納米機器人的發展受到社會各方面的重視,深度研發癌癥治療納米機器人成為科學技術發展的主流。目前,癌癥治療納米機器人的研究仍處于研發初級階段,還未能在臨床實現。在未來,隨著計算機科學、材料學、機器人學和醫學等學科的發展和學科交叉的融合進步,癌癥治療納米機器人必然擁有廣闊的前景和發展空間。我們認為隨著各國國家政府繼續大力支持癌癥治療納米機器人的研發,該新型產業將會有著廣闊的落地前景,DNA納米機器人或將最先落地。

    (審核編輯: monkey)

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